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多肽合成中的主要问题

多肽合成是一个固相合成顺序一般从N端(氨基端)向 C端(羧基端)合成。下面就让小编为你介绍一下多肽合成中遇到的主要问题。


多肽合成中的主要问题:

一、困难序列多肽合成

在固相多肽合成中,合成效率很低或者多肽合成失败的问题也经常遇到,多肽序列为引起这些问题的主要原因。由于在树脂上某些多肽序列形成β-折叠,使得树脂的溶胀性能改变了,而且还有可能在树脂里面埋藏反应的活性位点,如此会很难进行反应。采用微波方法,使用高离液盐,LiCl,NaClO4等或者使用混合溶剂,DMSO/DMF,6N胍啶/DMF溶液,提高反应温度为报道的目前为止使用的主要方法。使用溶胀性能更好的PEG-PS树脂,同时使得树脂担载量(0.05-0.2mmol/g)减少。


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二、消旋及其反应机理

在多肽合成过程中,在活化的过程,部分氨基酸会产生不同程度的消旋,Cys,His,Phe尤其是非常容易消旋的氨基酸。当然合成中的有机碱、温度以及溶剂也会对消旋化产生影响。能够通过高效缩合试剂的使用,来使反应时间减少,从而能够使得这些氨基酸消旋的比例减少,通常如果选择适当的条件,就能够将消旋化控制在5%以内。


三、二酮哌嗪(DKP)反应

在FMOC-Wang树脂合成过程中会出现DKP副反应,主要在第一个氨基酸为Pro的时候出现,当第二个氨基酸脱FMOC的时候,游离出α-氨基以后,应当立刻分子内胺解Wang树脂的苄酯键,会有六元环二酮哌嗪衍生物生成并且从Wang树脂上释放出来,从而终止反应。

通常在末端第一个氨基酸为Pro的时候,采用2-Cl-Trt树脂合成比较合适。因为副反应会通过树脂巨大的空间阻力能够被完全消除。在BOC策略合成过程中,能够全避免这个副反应,由于BOC在使用TFA脱除后,使得氨基存在的形式为TFA盐,从而使得亲核性失去了,不能够对苄酯键进行进攻。


2019-07-30 17:28:59 浏览次数:165次

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